Ce se întâmplă dacă activezi exact neuronii care au fost activi atunci când s-a format o amintire? Dar dacă poți porni separat două circuite care pleacă din aceeași regiune a creierului și descoperi că unul reduce anxietatea, iar celălalt o amplifică? Sau dacă poți face celulele unei retine afectate de boală să răspundă din nou la lumină? Acestea nu mai sunt doar întrebări teoretice, ci experimente devenite posibile prin optogenetică, care a adus premiul Nobel pentru Medicină 2026 pentru Karl Deisseroth, Peter Hegemann și Georg Nagel.
- Premiul Nobel pentru Medicină 2026. Trei cercetători primesc medalia pentru descoperirile lor în optogenetică, metodă prin care poate fi observat modul în care celulele nervoase modelează amintirile, emoțiile și comportamentele în creierul uman
Povestea începe, surprinzător, nu de la creier, ci cu o algă verde unicelulară, Chlamydomonas reinhardtii. Cercetările asupra felului în care acest microorganism detectează lumina și se deplasează în funcție de ea au dus la descoperirea unor proteine care aveau să devină instrumente pentru controlul neuronilor.
Pentru a înțelege de ce această descoperire a fost atât de importantă trebuie să pornim de la problema pe care încercau să o rezolve cercetătorii.
De mult timp putem vedea ce se întâmplă în creier. Putem înregistra activitatea electrică a neuronilor, putem observa prin imagistică ce regiuni devin active și putem studia ce se întâmplă când o anumită regiune este lezată sau influențată farmacologic.
Toate aceste metode au permis asocierea activității neuronale cu percepția, mișcarea, emoțiile sau cogniția, dar rămânea o problemă: cum afli dacă neuronii pe care îi vezi activi chiar produc acel răspuns?
Pentru asta ar trebui să poți interveni foarte precis. Să alegi o anumită populație de neuroni, să o activezi sau să o inhibi exact când vrei și apoi să vezi ce se întâmplă.
Metodele existente nu ofereau simultan precizia spațială, selectivitatea genetică și viteza necesare pentru a face acest lucru la scara milisecundelor la care funcționează neuronii.
Francis Crick își imaginase exact un asemenea experiment în 1999. În articolul său The impact of molecular biology on neuroscience, Francis Crick scria că ar fi nevoie de o metodă prin care neuronii de un anumit tip să poată fi activați sau inactivați, fără ca ceilalți să fie modificați semnificativ și a intuit inclusiv ce ar putea fi folosit pentru a-i controla, „semnalul ideal ar fi lumina”. La vremea aceea, Crick însuși considera ideea destul de greu de imaginat în practică.
Câteva decenii mai târziu, exact asta au reușit cercetătorii.
De la o algă verde la un „comutator” pentru neuroni
Chlamydomonas reinhardtii are nevoie să știe de unde vine lumina pentru a se putea deplasa în raport cu ea. Peter Hegemann a studiat răspunsul electric extrem de rapid pe care îl produce lumina în această algă.
Cercetările au condus către channelrhodopsine, proteine care combină două proprietăți esențiale: sunt sensibile la lumină și funcționează ca niște canale ionice.
Georg Nagel și Peter Hegemann au caracterizat channelrhodopsin-1 și channelrhodopsin-2.
Pentru neuroștiință, ChR2 avea să devină instrumentul decisiv. Când ChR2 este expusă la lumină albastră, canalul se deschide. Cationii traversează membrana, aceasta se depolarizează și, într-un neuron, poate fi declanșat un potențial de acțiune.
Aici a intervenit Karl Deisseroth, care a introdus proteina din algă în neuroni. Karl Deisseroth studia atât medicina, cât și neuroștiințele. Experiența sa cu pacienți cu afecțiuni psihiatrice l-a determinat să caute metode prin care să poată înțelege mai precis funcționarea circuitelor neuronale din creier. După ce a aflat despre channelrhodopsin-2, i-a cerut lui Georg Nagel ADN-ul care codifica proteina.
Deisseroth l-a introdus în celule nervoase de șobolan cultivate în laborator. Neuronii au început să producă proteina fără probleme aparente.
Dacă această proteină ar putea fi exprimată într-un neuron, s-a pus întrebarea, ar putea acel neuron să fie controlat cu lumină? Răspunsul a fost da.
ChR2 a permis producerea unor curenți cationici depolarizanți cu control temporal de ordinul milisecundelor. Cu alte cuvinte, lumina putea deveni într-adevăr comutatorul pe care Crick și-l imaginase.
Un circuit poate reduce anxietatea, altul o poate crește, chiar dacă ambele pornesc din aceeași regiune
Optogenetica a schimbat felul în care înțelegem creierul. Suntem obișnuiți cu formulări precum „amigdala este implicată în frică” sau „această regiune este implicată în anxietate”. Dar creierul nu funcționează ca o hartă în care fiecărei emoții îi corespunde pur și simplu o zonă. Contează circuitul.
O populație de neuroni dintr-o regiune poate trimite proiecții către mai multe regiuni, iar ceea ce se întâmplă poate fi foarte diferit în funcție de calea activată.
Experimentele asupra anxietății sunt un exemplu foarte clar.
Cercetătorii au activat proiecțiile care pleacă din amigdala bazolaterală către amigdala centrală. Rezultatul a fost un efect anxiolitic puternic, cu reducerea comportamentelor asociate anxietății.
Au activat apoi proiecțiile care pleacă tot din amigdala bazolaterală, dar ajung în hipocampul ventral. De data aceasta s-a întâmplat contrariul: activarea circuitului a crescut rapid și puternic comportamentele de tip anxios.
Așadar, întrebarea nu mai este doar „ce regiune este implicată în anxietate?”, ci „ce neuroni, conectați cu ce alți neuroni și prin ce circuit?”
Stările emoționale complexe nu sunt controlate de regiuni cerebrale care funcționează ca niște unități de sine stătătoare. Ele rezultă din activitatea unor circuite distincte, definite inclusiv prin locul în care ajung proiecțiile neuronilor. Și nu este valabil doar pentru anxietate.
În cazul neuronilor dopaminergici, optogenetica a arătat că populații diferite funcțional pot fi amestecate anatomic, dar separate prin conectivitatea circuitelor din care fac parte. În aria tegmentală ventrală, de exemplu, circuitele pot fi asociate cu stări opuse în funcție de traseul lor: aferențele din tegmentul laterodorsal sunt asociate cu recompensa, iar cele din habenula laterală cu aversiunea.
Poți activa neuronii unei amintiri?
Optogenetica a făcut posibil un experiment care, cu câteva decenii înainte, ar fi părut aproape imposibil, să identifici neuronii activi atunci când se formează o anumită amintire și să îi reactivezi ulterior.
Cercetătorii din laboratorul lui Susumu Tonegawa au lucrat cu șoareci supuși condiționării contextuale a fricii. Au făcut ca ChR2 să fie exprimată numai în neuronii din girusul dentat al hipocampului care erau activi în timpul acelei experiențe. Apoi au mutat animalele într-un mediu neutru și au activat cu lumină exact neuronii marcați anterior.
A reapărut răspunsul de frică. Experimentul a demonstrat că activarea unui ansamblu neuronal definit este suficientă pentru a declanșa reamintirea, dar cercetătorii au făcut apoi un pas și mai departe.
Au marcat neuronii activați în timp ce șoarecii explorau un mediu sigur. Mai târziu, au reactivat cu lumină acei neuroni în timp ce animalele erau supuse condiționării fricii într-un alt mediu.
Când șoarecii au fost readuși în locul inițial, în care nu li se întâmplase nimic rău, au manifestat totuși răspunsul de imobilizare asociat fricii.
Experimentul a demonstrat că conținutul memoriei poate fi manipulat cauzal în cadrul ansamblurilor neuronale care formează engramele. Engrama este tocmai urma fizică a unei amintiri, ansamblul celular în care aceasta este codificată.
Vorbim aici despre experimente pe animale. Rezultatul nu înseamnă că amintirile oamenilor pot fi în prezent activate, șterse sau rescrise cu lumină.
Putem afla ce neuroni ne trezesc?
O altă întrebare la care optogenetica a permis un răspuns privește somnul. Se știa că neuronii care produc orexină/hipocretină, din hipotalamusul lateral, sunt importanți pentru menținerea stării de veghe, dar faptul că acești neuroni sunt activi în legătură cu starea de veghe nu răspundea la întrebarea esențială: activitatea lor provoacă trezirea sau doar o însoțește?
Karl Deisseroth și Luis de Lecea au putut testa direct ipoteza. Au făcut ca ChR2 să fie exprimată în neuronii de orexină/hipocretină și i-au stimulat cu lumină printr-o fibră optică.
Probabilitatea trecerii de la somn la starea de veghe a crescut atât în timpul somnului cu unde lente, cât și în timpul somnului REM, iar timpul până la trezire depindea de frecvența cu care neuronii erau stimulați.
Experimentul este una dintre primele demonstrații că optogenetica putea stabili o legătură cauzală directă între dinamica activității unei populații neuronale bine definite și un comportament al unui mamifer.
Chiar și un comportament aparent simplu poate fi desfăcut în mai multe circuite
O mamă își caută puii, se apropie de ei, îi manipulează și interacționează cu alți adulți. Privit din exterior, numim totul comportament parental. În creier însă, nu este neapărat un singur program.
Cercetările asupra neuronilor care exprimă galanină din aria preoptică medială au arătat că există subpopulații definite prin proiecțiile lor care controlează separat diferite componente ale comportamentului parental.
Un circuit controlează interacțiunile motorii cu puii. Altul controlează motivația de a-i căuta. Un al treilea reglează interacțiunea socială cu alți adulți.
Aceeași logică apare și în controlul mișcării. Populații neuronale aflate în aceeași regiune și care se suprapun spațial pot aparține unor circuite diferite care controlează separat viteza deplasării, extensia corpului sau mișcările fine ale membrelor anterioare.
Ceea ce vedem din exterior ca o singură emoție sau un singur comportament poate rezulta din mai multe circuite neuronale care pot fi studiate separat.
De la experimente pe creierul animalelor la recuperarea parțială a vederii unui pacient
Există însă și un punct în această poveste în care optogenetica ajunge de la cercetarea fundamentală la un pacient. Este vorba despre retinita pigmentară. În această boală neurodegenerativă ereditară, mutațiile genetice duc la pierderea progresivă a fotoreceptorilor retinei, conurile și bastonașele, iar boala poate duce în cele din urmă la orbire.
Cercetătorii s-au întrebat dacă în condițiile în care fotoreceptorii au fost pierduți, putem face alte celule ale retinei să răspundă la lumină.
Primele experimente au fost realizate la rozătoare. ChR2 a fost introdusă în celulele ganglionare retiniene, celulele aflate la capătul circuitului de procesare al retinei și care transmit informația către creier prin nervul optic.
Lumina a depolarizat aceste celule. Fotosensibilitatea retinei a fost restabilită, iar semnalele luminoase au putut ajunge la cortexul vizual într-un model de șoarece cu retinită pigmentară.
Au urmat experimente la primate, apoi metoda a fost adaptată pentru un pacient nevăzător cu retinită pigmentară.
Botond Roska și colegii săi au folosit un vector viral pentru a introduce Chrimson, o channelrhodopsină cu sensibilitatea spectrală deplasată spre roșu, în celulele ganglionare ale retinei pacientului. Pentru ca aceste celule să poată fi stimulate, pacientul a folosit ochelari special concepuți care transmiteau impulsuri luminoase. Rezultatul a fost o recuperare parțială și de durată a vederii.
Pacientul a putut din nou să distingă obiecte cu contrast ridicat aflate pe o masă. În același timp, înregistrările electroencefalografice au detectat în cortexul vizual activitate asociată perceperii obiectelor.
Mai multe studii clinice care testează abordări optogenetice pentru îmbunătățirea vederii persoanelor cu retinită pigmentară sunt în desfășurare, potrivit documentului Nobel.
Lumina poate și să activeze, și să oprească neuronii
Până aici am vorbit în principal despre activarea neuronilor. Dar dacă vrei să afli cum funcționează un circuit, ai nevoie și de experimentul invers: ce se întâmplă dacă îl oprești?
În 2007, cercetătorii au adaptat halorodopsina NpHR din microorganismul Natronomonas pharaonis. Atunci când este exprimată într-un neuron și primește lumină galbenă, NpHR pompează ioni de clor în celulă. Membrana se hiperpolarizează, iar potențialele de acțiune sunt suprimate.
ChR2 răspunde la lumină albastră, iar NpHR la o lungime de undă diferită. Cercetătorii au putut astfel să controleze activitatea neuronală în ambele direcții în cadrul aceluiași circuit, să activeze și să inhibe neuronii folosind lumina.
Acest lucru este esențial când vrei să demonstrezi cauzalitatea. Poți întreba nu doar „dacă activez acest circuit, apare comportamentul?”, ci și „dacă îl inhib, comportamentul dispare sau se modifică?”.
În 2007, lumina a controlat mișcarea mustăților unui șoarece, însă mai era o problemă. Una este să controlezi neuroni într-o cultură celulară și alta să faci același lucru în creierul unui animal viu, treaz și care se mișcă.
Deisseroth și colegii săi au dezvoltat o interfață optică bazată pe diode laser și fibre optice, prin care lumina putea ajunge cu precizie în anumite regiuni ale creierului.
Au exprimat ChR2 în neuronii excitatori din stratul 5 al cortexului motor care controlează vibrizele rozătoarelor, apoi au trimis lumină prin fibra optică. Mustățile șoarecilor s-au mișcat.
Pornind de la încercarea de a înțelege cum o algă verde se orientează după lumină, cercetătorii ajunseseră la posibilitatea de a controla cu lumină activitatea unor neuroni definiți genetic în creierul unui animal treaz.
De la „vedem ce se întâmplă în creier” la „testăm ce face un anumit circuit”
Optogenetica nu este importantă doar pentru că permite aprinderea sau oprirea unor neuroni cu lumină. Important este ce poți afla făcând asta.
Poți observa că o regiune este activă atunci când apare anxietatea, dar asta nu îți spune singur dacă activitatea respectivă produce anxietatea. Dacă poți selecta însă un anumit circuit, îl poți activa și apare un comportament anxios, apoi poți activa o altă cale pornită din aceeași regiune și anxietatea scade, începi să înțelegi mecanismul.
La fel poți întreba dacă o populație neuronală este suficientă pentru reactivarea unei amintiri, dacă activarea neuronilor de orexină poate provoca trezirea sau dacă un anumit circuit controlează o componentă precisă a unui comportament.
Intervențiile precise în timp și specifice anumitor căi au permis optogeneticii să dezvăluie „logica cauzală a funcționării creierului”.
Și poate cea mai bună formulare pentru ceea ce s-a schimbat este chiar cea din finalul documentului Nobel, optogentica a transformat neuroștiința de la observarea și „citirea” activității cerebrale la posibilitatea de a interveni activ asupra ei, stabilind legături cauzale între circuite definite genetic și comportament, emoție și cogniție.
Iar drumul până aici a început cu întrebarea aparent simplă, cum reușește o algă verde să vadă lumina și să se îndrepte spre ea?
Surse: Site- ul Nobelprize.org
Popular science background: A light-sensitive algal protein energised neuroscience (pdf)
Scientific background to the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2026 (pdf)
1 comment
Multumim frumos! Super-articol!👍👍